배경
검진이 정기적으로 실시되고 있지 않은 국가에서는 전체 위암 환자의 80~90%가 종양의 수술이 불가능한 말기 단계에 진단되거나 수술 후 5년 이내에 재발한다. 말기 단계에 전신 화학요법을 시작하기 전에 Human Epidermal growth factor Receptor-2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) (줄여서 HER-2)의 과잉 발현의 확인이 필수이며, HER-2가 과잉 발현하는 경우는 금지되지 않은 이상 시스플라틴/플루오로피리미딘 제제를 기반으로 한 화학요법과 트라스투주맙(즉, 인간 표피 성장 인자 수용체 II에 결합하는 단클론 항체)의 조합에 의한 치료를 받아야 한다.
연구 특징
생의학 데이터베이스(MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Clinical Trials)를 2016년 6월까지 검색하였다. 무작위대조시험(RCT) 64건을 고찰 대상으로 포함시켰으며, 그 중 60건은 참가자 총 11,698명의 전체 생존률 데이터가 포함되어 있었다. 195건을 다양한 이유로 제외하였다.
근거의 질
근거의 질은 대조 및 결과 평가를 통해 매우 낮은 정도부터 높은 정도까지 이르렀다. 질을 낮추는 요인은 눈가림 부족으로 인한 바이어스 위험 또는 독립적이지 못한 방사선학적 검토와 비정밀성 혹은 이질성 등이다.
주요 결과
지지 요법(BSC) 단독 시행과 비교하여 화학요법에서 생존 기간(6.7 개월) 및 QOL(삶의 질)이 개선되었으며 주요 치료에서 병용 화학요법은 5-FU 단일제제에 비해 생존률을(1개월) 개선시켰다.
백금-플루오로피리미딘 제제 기반 화학요법 처방에 도세탁셀을 추가함으로 인하여 독성이 증가하지만, 생존률도(한 달 이상) 증가하는 것으로 보인다. 백금-플루오로피리미딘 제제에 의한 2개 제제 병용 화학요법에 세 번째 약제(도세탁셀 또는 에피루비신)를 추가할 때 혜택이 독성을 능가하는가에 대한 여부는 아직 불분명하다
따라서 종양의 부담과 신속한 반응을 이끌어낼 필요성뿐만 아니라 부작용의 내용 및 그 부작용이 각 환자의 QOL에 미치는 영향을 고려하는 것이 처방을 선택하는데 필수적이다. 더하여, 이리노테칸을 포함한 처방은 포함하지 않는 처방에 비해 전체 생존률을(1.6 개월) 연장했다.
화학요법은 BSC에 비해 생존률을(6.7개월) 개선시켰으며 병용 화학요법은 5-FU 단일제제화학요법에 비해 생존률을(1개월) 개선시켰다. 전체 환자를 대상으로 한 HER-2 검사가 HER-2 양성 종양 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있으며, 이들에게는 금지되지 않는 이상 트라스투주맙과 카페시타빈 또는 5-FU와 시스플라틴의 병용이 효과적으로 나타난다. HER-2 음성인 경우, 이리노테칸, 도세탁셀, 옥살리플라틴 또는 경구 5-FU 전구약물을 포함한 서로 다른 2개 제제 및 3개 제제 병용요법이 말기 위암에 유효하며, 각 처방에 대한 부작용을 치료법을 선택할 때 필수적으로 고려하여야 한다. 이리노테칸을 포함한 병용 요법과 도세탁셀을 포함한 병용 요법(단일제제 또는 2개 제제(Platinum 제제/5-FU 병용)에 도세탁셀을 추가)에서 위의 비교 시 유의미한 혜택이 나타났다. 더해서, 도세탁셀을 포함한 3개 제제 병용 요법은 반응률이 개선되었지만, 해당 요법(DCF 요법, FLO-T 요법)의 효과는 독성의 증가로 상쇄되고 있다. 또한 옥살리플라틴을 포함한 처방은 시스플라틴을 포함한 동일한 처방에 비해 OS에서 유익하고 S-1은 5-FU를 포함한 처방에 비해 크지는 않지만 효과가 있었다.
시스플라틴, 5-FU 및 에피루비신을 포함한 3개 제제 병용요법을 에피루비신을 포함하지 않는 동일한 처방과 비교했을 때의 효과는 이차치료가 지속적으로 관리될 때 여전히 유효하였다. 또한 시스플라틴을 옥살리플라틴, 5-FU를 카페시타빈으로 대체한 경우의 효과는 아직 의문이다. 또한 3개 제제 화학요법에서 확인된 생존률 혜택의 정도는 미국 임상 종양 학회(ASCO) (Ellis 2014)에서 임상적으로 의미있는 정도는 아니라고 정의되었다. 2개 제제 요법에 세 번째 약 추가를 통해 독성 증가라는 비용을 치르고 생존 혜택이 관찰된 것과는 대조적으로, 다른 화학요법을 이리노테칸으로 대체한 요법의 경우 독성의 증가없이 생존 혜택(통계적 유의성의 경계)을 가져왔다. 이 때문에 이리노테칸/5-FU를 포함한 병용요법은 주요 치료의 유력한 대안이 된다. 신중하게 해석할 필요가 있지만, 임상시험 하나에서 이뤄진 하위집단분석은 고령 환자에서 시스플라틴 기반 처방보다 옥살리플라틴에서 얻을 수 있는 혜택이 더 크게 나타나며, 국소적 말기 질환 환자와 65세 미만의 환자에게서 5-FU, 도세탁셀 및 옥살리플라틴을 포함한 3개 제제 요법이 5-FU와 옥살리플라틴을 조합한 2개 제제 요법보다 유용할 수 있다는, 후속 연구가 필요한 가설이 제시되었다. 상태가 양호한 환자에 대한 이차 화학요법이 여러 RCT에 의해 확립되어왔다.
위암은 전세계적으로 5번째로 흔한 암이다. 서방 국가에서는 거의 대부분의 환자가 말기 단계 또는 치료 목적의 수술 이후 재발함으로써 진단받는 모습을 보인다. 말기 환자의 경우, 표적 치료법으로 얻는 중요한 혜택은 일차적으로 트라스투주맙(trastuzumab)을 이용한 HER-2 양성질환에 한정된다. 이차적으로는 생존 혜택이 입증된 라무시루맙(ramucirumab)이 단독 혹은 파클리탁셀(paclitaxel)과 병용되어 사용된다. 즉, 전신 화학요법은 말기 위암 치료의 주류 요법으로 남아있다. 치료 요법의 선택에 따른 불확실성이 존재한다.
말기 위암에 대한 화학요법과 지지 요법(BSC)을 비교평가하기 위해 복합제제 화학요법 대 단일제제 화학요법과 타 화학요법의 조합을 비교한다.
2016년 6월까지의 Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE 및 Embase의 참고문헌목록을 검색하고 제약 기업과 전문가에게 연락을 취하였으며 무작위대조시험(RCT)의 확인을 실시했다.
본 연구는 전신, 정맥 혹은 경구 화학요법 대 지지요법(BSC)에 해당하는 무작위대조시험만을 고려하였으며, 말기 위암에 있어서의 복합제제요법 대 단일제제요법 및 타 화학요법을 비교하였다.
2명의 검토자가 독립적으로 연구를 확인하고 데이터를 추출하였다. 이견이 있을 경우 제 3의 검토자에게 의견을 구했다. 부족한 정보는 임상시험의 연구자와 연락을 취하여 얻었다.
64건의 무작위대조시험(RCT)를 포함하였고 이 중 60건의 RCT(참가자 11,698명)에서 얻은 데이터를 전체 생존률(OS)의 메타분석에 사용하였다. 그 결과, 화학요법에 의한 OS가 BSC보다 약 6.7개월 가량 긴 것으로 나타났다(위험비(HR) 0.3, 95% 신뢰구간(CI) 0.24~0.55, 참가자 184명, 3건의 임상시험, 근거의 질 중간). 병용 화학요법은 단일제제 화학요법보다 OS가 약간(1개월) 길어졌지만(HR 0.84, 95% CI 0.79~0.89, 참가자 4,447명, 23건의 임상시험, 근거의 질 중간) 이는 독성의 증가로 인해 부분적으로 상쇄되고 있었다. 3개 화학제제 조합에서 시스플라틴이 옥살리플라틴, 5-FU가 카페시타빈으로 대체된 상태의 에피루비신의 혜택은 불분명하다.
이리노테칸 처방은 이리노테칸을 포함하지 않는 처방에 비해 OS를 약간(1.6개월 정도) 증가시켰다(HR 0.87, 95% CI 0.80~0.95, 참가자 2,135명, 10건의 임상시험, 근거의 질 높음).
도세탁셀은 도세탁셀을 포함하지 않는 처방에 비해 OS를 약간(1개월) 연장시켰다(HR 0.86, 95% CI 0.78~0.95, 참가자 2,001명, 8건의 임상시험, 근거의 질 높음). 그러나 하위집단분석 결과, 도세탁셀을 포함한 병용 요법(단일제제 또는 2개 화학제제의 병용에 도세탁셀을 추가)에 의해 OS가 연장되는지에 대한 여부는 확실하지 않다(HR 0.80, 95% CI 0.71~0.91, 참가자 1,466명, 4건의 임상시험, 근거의 질 중간). 다른 화학요법 대신에 도세탁셀을 사용해도 OS에 차이가 거의 없거나 전혀 없었다(HR 1.05, 참가자 479명, 3건의 임상시험, 근거의 질 중간). 카페시타빈 대 5-FU의 경우는 OS에 차이가 거의 없거나 전혀 없는 것으로 나타났다(HR 0.94, 95% CI 0.79~1.11, 참가자 732명, 5건의 임상시험, 근거의 질 중간). 카페시타빈 대 5-FU의 경우는 OS에 차이가 거의 없거나 전혀 없는 것으로 나타났다(HR 0.94, 95% CI 0.79~1.11, 참가자 732명, 5건의 임상시험, 근거의 질 중간).
옥살리플라틴은 시스플라틴을 포함한 처방보다 OS가(1개월 미만) 연장된 것으로 나타났다(HR 0.81, 95% CI 0.67~0.98, 참가자 1,105명, 5건의 임상시험, 근거의 질 낮음). 탁산-백금 제제 조합 요법에 플루오로피리미딘을 추가하는 경우에(추가하지 않는 경우보다) OS의 연장 여부는 확실하지 않다(HR 0.86, 95% CI 0.71~1.06, 참가자 482명, 3건의 임상시험, 근거의 질 매우 낮음). S-1 처방은 5-FU를 포함한 처방보다 약간(1개월 미만) OS가 개선되었지만(HR 0.91, 95% CI 0.83~1.00, 참가자 1,793명, 4건의 임상시험, 근거의 질 높음), 아시아인과 비아시아인의 S-1의 용량 및 스케줄이 다르기 때문에 이 결과가 개별 집단에 적용되는지는 확실하지 않다.
Translation notes CD004504.pub4